Эндокринная система и аутизм

Предположительно, в этиологии аутизма может играть роль ряд эндокринных факто­ров. В частности, интерес исследователей привлекли окситоцин и аргинин-вазопрессин, так как влияние этих двух пептидных гормонов на социальное поведение подтвержде­но объективными данными. В связи с преобладанием среди больных РАС мальчиков и мужчин и отчасти в связи с гипотезой Барон-Коэна и его сотрудников об аутизме как проявлении «крайней маскулинности мозга», ученые интенсивно изучали роль андро­генов, в частности пренатального воздействия тестостерона (Knickmeyer, Baron-Cohen, 2006; Auyeung, Baron-Cohen, 2008).

По мнению Инсел и коллег (Insel et al, 1999), основные поведенческие расстройства при аутизме — неспособность к социализации и невербальному общению, стереотип­ность поведения — обусловлены низкой активностью окситоцина и вазопрессина. Оба гормона представляют собой пептиды из 9 аминокислот и по химической структуре от­личаются только двумя позициями. Оба образуются в ядрах гипоталамуса и поступают в кровь через заднюю долю гипофиза Окситоцин оказывает системное действие — вы­зывает сокращение матки во время родов и регулирует отделение молока при лактации. Аргинин-вазопрессин регулирует реабсорбцию воды почками. Пептидные гормоны ги­поталамуса поступают не только в заднюю долю гипофиза и оттуда в кровь, но и по свя­зям гипоталамических нейронов — в другие структуры головного мозга, нейроны кото­рого богаты рецепторами окситоцина и аргинин-вазопрессина.

Влияние окситоцина и аргинин-вазопрессина на способность к общению подтверж­дено рядом исследований на животных и людях, обзор которых опубликовали Харони и Вагнер (Нагопу, Wagner, 2010). У большинства млекопитающих проявления материн­ского поведения (устройство гнезда, облизывание и чистка шерсти детенышей, забота об их безопасности) зависят от уровня окситоцина в крови и головном мозге. Разница в брачном поведении между двумя видами полевок — степной, образующей моногамные пары, и горной, избирательности в выборе партнера не проявляющей, — обусловлена специфичным для каждого из этих видов распределения окситоциновых и аргинин- вазопрессиновых рецепторов в головном мозге. У крыс и мышей способность узнавать особей своей семьи определяется окситоцином и аргинин-вазопрессином.

В экспериментах на здоровых добровольцах интраназальное введение окситоцина улучшало способность судить о психическом состоянии других людей по мимике, по­вышало доверие, которое измеряли готовностью идти на рискованные затраты по их совету или примеру, увеличивало частоту взглядов в глаза друг другу. Функциональная магнитно-резонансная томография показала, что интраназальное введение окситоцина резко ослабляет активацию миндалевидных тел в ответ на пугающие зрительные стиму­лы (Kirsch ef al, 2005).

Эти находки косвенно подтверждают предположение о возможной роли дисфункции или дефицита окситоцина (может быть, и аргинин-вазопрессина) в расстройствах соци­ализации и общения при аутизме. Непосредственно подтверждают эту роль сообщения о связи аутизма с некоторыми вариантами гена окситоцинового рецептора и усилением метилирования промоторного региона этого гена, влияющего на эпигенетическую регу­ляцию его экспрессии (см. в данной главе выше).

Кроме того, в ряде фармакологических исследований влияние однократного введе­ния окситоцина на разные формы установления социальных контактов измеряли коли­чественно. Холладер и коллеги (Hollander et al, 2007) исследовали влияние окситоцина на способность 15 взрослых больных аутизмом распознавать эмоции, переданные речью, попеременно вводя им внутривенно с постоянной скоростью окситоцин или плацебо. У всех больных способность к распознаванию улучшалась как во время инфузии окси­тоцина, так и плацебо, но после инфузии окситоцина улучшение сохранялось по крайне мере неделю, а после инфузии плацебо быстро исчезало. Гуастелла и коллеги (Guastella et al, 2010) в двойном слепом плацебо-контролируемом перекрестном исследовании на­блюдали у подростков с РАС улучшение способности распознавать настроение людей по их взгляду. Андари и коллеги (Andari et al, 2010) для оценки в перекрестном исследова­нии влияния окситоцина при однократном интраназальном введении 13 взрослым боль­ным РАС использовали компьютерную игру в мяч с виртуальными партнерами разного характера и намерений. Исследователи наблюдали взаимодействие больных с виртуаль­ными партнерами в игре и просили больных сообщать, какие эмоции вызывают у них эти партнеры. Окситоцин улучшал у больных способность взаимодействовать с наиболее до­брожелательными партнерами. Больные сообщали, что предпочитают их и доверяют им.

Связь между окситоцином и аутизмом предполагает разные подходы к ее оценке. Так, Гейл и коллеги (Gale et al, 2003) задались вопросом, не может ли интранатальное приме­нение питоцина (синтетического окситоцина) с целью родостимуляции стать причиной РАС у ребенка, например путем ослабления чувствительности окситоциновых рецепто­ров развивающегося мозга. Они проанализировали в исследовании типа случай-кон­троль интранатальный анамнез 41 мальчика с аутизмом и 25 мальчиков контрольной группы того же возраста с тем же коэффициентом умственного развития (IQ) и не выя­вили разницы между группами в частоте родостимуляции питоцином.

Данных в поддержку гипотезы о нарушении межнейронной передачи «гормонов общения» (окситоцина и аргинин-вазопрессина) как причины аутизма тоже немного.

Экспериментальные испытания показали, что однократное введение окситоцина влияет на поведение больных аутизмом благоприятно, но (безопасность и отдаленные послед­ствия его терапевтического применения не изучены. Такие испытания не доказывают роли дефицита окситоцина в этиологии аутизма, так как этот гормон улучшает общение и способность распознавать эмоции других людей и у здоровых добровольцев.

Исследования высокого уровня тестостерона как причины аутизма тоже малочис- 101 шы. Большинство из них выполнено Барон-Коэном и его сотрудниками, рассматри­вавшими РАС как избыточное проявление черт поведения, свойственных мужчинам. Согласно этой концепции, в основе когнитивных и поведенческих различий между мужчинами и женщинами лежит разница в способности к эмпатии и систематизации. Первая представляет собой интуитивную оценку эмоций и намерений окружающих и соответствующую эмоциональную реакцию на них, вторая — осмысление и выра­ботку системы действий по определенным правилам, механическим и абстрактным. «Мозговой тип» личности зависит от соотношения эмпатии и систематизации. Жен­щинам более свойственно преобладание эмпатии над систематизацией (Э > С), мужчи­нам — преобладание систематизации над эмпатией (С > Э). Таким образом, «мозговой тип» у большинства больных аутизмом можно рассматривать как «гипермаскулинный» (С » Э — преобладание систематизации при крайне слабой эмпатии) (Auyeung, Baron- Cohen, 2008).

Исходя из того что от пренатального уровня половых гормонов зависят дифферен- цировка половых органов по мужскому или женскому типу и другие соматические ха­рактеристики и гендерные особенности поведения, Барон-Коэн и его сотрудники вы­полнили в Кембридже (Англия) проспективное наблюдение детей, матерям которых во время беременности делали амниоцентез, чтобы выявить возможные связи соци­ального поведения, пользования речью и когнитивного стиля с уровнем тестостерона в околоплодных водах. Два исследования этого большого проекта посвящены аутисти­ческим чертам поведения. Ауйонг и коллеги (Auyeung et al., 2009) выявляли их у детей 6-10 лет с помощью двух шкал-опросников для родителей, предназначенных для массо­вого предварительного обследования, а не для постановки диагноза РАС. В группе в це­лом, как у мальчиков, так и у девочек, наблюдалась прямая корреляция уровня тесто­стерона и оценок по этим шкалам. Во втором исследовании Ауйонг и коллеги (Auyeung et al., 2010) выявляли аутистические черты поведения у детей с помощью опросника «Лист родительского наблюдения за детьми второго года жизни для количественной оценки признаков аутизма» (Quantitative checklist for autism and toddlers —- Q-CHAT). В целом оценка no этому опроснику была выше у мальчиков, но прямая корреляция оценки с пренатальным уровнем тестостерона обнаруживалась независимо от пола. Авторы заключили, что половой диморфизм в отношении аутистических черт поведе­ния выражен уже к 1,5 годам жизни и в значительной мере зависит от пренатального уровня тестостерона.

Авторы этих двух исследований были мерными, к го применил для оценки прена­тального действия андрогенов непосредственное измерение его уровня. Другие иссле­дователи оценивали его опосредованно, например по соотношению полов детей одной и той же родительской пары Считается, что пол ребенка определяется уровнем тестостерона у обоих родителей и момент заминок Гак как высокий уровень тестостерона у женщины склонен сохранигьси, преобладание сыновей у родительской пары указы­вает, что он был высоким и во врем и переменно*, ги. Следовательно, дети испытывали влияние андрогенов пренитально. На основании обзора опубликованных исследований расстройств нервно-психического развития, которые чаще встречаются у мальчиков (дислексии, дефицита внимания с rm icpa кти в ноет ыо и РАС), Джеймс (W. Н. lames, 2008) сделала вывод о преобладании среди больных родных братьев, но касается это не только аутизма. Моридсон и коллеги (Mouridsen ct и/.. 2010) изучили соотношение полов сре­ди родных братьев и сестер больных РАС), направленных в специализированные кли­ники Дании, более чем за 23 лет. Мальчики составляли среди них 58,5%, что гораздо выше, чем в целом среди живорожденных в Дании за этот период (51,4%). Столь высо­кий процент мальчиков авторы сочли косвенным подтверждением андрогенной теории аутизма. Те же авторы использовали другой метод косвенной оценки - последующую заболеваемость матерей пробандов формами рака, к которым предрасполагает высокий уровень тестостерона. Исследование случай-контроль (Mouridsen ct al2009) не выя­вило разницы в заболеваемости этими формами рака среди матерей больных аутизмом и в контрольной группе, а также связи между тестостерон-зависимымм формами рака у женщин и аутизмом у их детей.

Основное положение теории аутизма как «крайней маскулинности мозга» — кон­центрация при нем черт поведения, которые встречаются, как правило, в норме, но рас­пределяются более гармонично. РАС (по терминологии Барон-Коэна — состояния ау­тистического спектра) — лишь крайний вариант их распределения. Однако ни в одном из рассмотренных исследований «аутистических черт поведения» обследуемые не имели клинического диагноза «аутизм». Только датское исследование соотношения полов рас­сматривало его как косвенное подтверждение воздействия высокого уровня андрогенов в случаях, когда РАС были диагностированы специалистами.

Теория «аутизма как крайней маскулинности мозга» выдвигает в качестве объясне­ния преобладания мальчиков и мужчин среди больных классическим аутизмом то, что тестостерон, максимальный уровень которого у мальчиков приходится на 18-24-ю не­дели внутриутробного развития, предопределяет в дальнейшем преобладание система­тизации над эмпатией, снижение способности к последней, ограниченность интересов, меньшую заинтересованность в общении. Следовательно, если причина этих и других «мужских» черт психики и делает мужчин более предрасположенными к аутистическо­му поведению, среди детей с РАС должны преобладать мальчики. Существуют, однако, и более простые объяснения этого феномена. Одно из них — защитное действие второй Х-хромосомы, другое — наличие у девочек, как у более склонных к общению от приро­ды, значительных возможностей компенсации аутистических отклонений (Skuse, 2009). Наконец, мальчики, возможно, чувствительней девочек к повреждающим воздействиям в пренатальном периоде (Kinney et al, 2008).

Пока не появятся исследования, демонстрирующие прямую связь РАС, диагностиро­ванных специалистами, с пренатальным воздействием андрогенов, невозможно считать тестостерон этиологическим фактором аутизма или причиной преобладания мужчин и мальчиков среди больных РАС.

Предположение о причинной связи аутизма с эпилепсией исходит из двух известных фактов: распространенности эпилепсии и эпилептиформных аномалий ЭЭГ при РАС и частичном совпадении проявлений аутизма и тяжелой эпилептической энцефало­патии.

Считается, что эпилепсия (по крайней мере 2 спонтанных судорожных припадка) возникает в 30% случаев аутизма. Пределы колебаний частоты от 5-38%, по данным исследования больших групп населения, до 13-46%, по данным клинических наблю­дений (Spence, Schneider, 2009; Tuchman et ai, 2009). Эпилепсия чаще, чем у населения в целом, встречается не только при РАС, но и при синдроме Аспергера и у больных с диагнозом «общее расстройство развития неуточненное» (по МКБ) (Mouridsen et ai, 2011). Эпилептиформные разряды, не обязательно сопровождающиеся судорожными припадками, выявляют при длительном мониторинге ЭЭГ у 60% больных РАС, в том числе у 30% не имеющих в анамнезе судорожных припадков (Chez et al., 2006; Tuchman et alt 2009).

Эпилептические энцефалопатии как особые клинические синдромы характеризуют­ся типом судорожных припадков, возрастом начала, изменениями ЭЭГ и когнитивными расстройствами, часто в сочетании с нервно-психическими. Полагают, что прогресси­рующее расстройство функции головного мозга обусловлено при эпилептической энце­фалопатии судорожной активностью. Примеры эпилептических энцефалопатий — син­дром Веста (инфантильные спазмы), синдром Леннокса-Гасто и синдромы с характер­ной для эпилептического статуса электроэнцефалографической картиной во сне, такие как синдром Ландау-Клеффнера.

Синдром Веста (инфантильные спазмы) сопровождается особым типом ЭЭГ с вы­сокоамплитудной аритмичной медленноволновой активностью и беспорядочными острыми волнами, так называемой гипсаритмией. Инфантильные спазмы начинаются на первом году жизни и в большинстве случаев сопровождаются регрессом нервно- психического развития. Причины синдрома Веста многообразны. Обычно инфан­тильные спазмы переходят в судорожные припадки других типов. По данным иссле­дования большой группы, у 35% перенесших инфантильные спазмы детей впослед­ствии диагностируют РАС (Saemundsen et al., 2007). Стойкая гипсаритмия и лобные изменения ЭЭГ связывают с развитием аутизма при синдроме Веста (Kayaalp et al, 2007).

Синдром Леннокса-Гасто характеризуется частыми судорожными припадками раз­ных типов. Начинается он обычно между 2 и 6 годами жизни и плохо поддается лечению. В 20% случаев синдрому Леннокса-Гасто предшествуют инфантильные спазмы на пер­вом году жизни. Распространенность аутизма при синдроме Леннокса-Гасто не изучена, но Безаг (Besag, 2004) отмечает, что при нем расстройства поведения носят аутистиче­ский характер.

Аутистические расстройства описаны и при синдроме Ландау-Клеффнера, этот син­дром чаще всего упоминают в дифференциальном диагнозе РАС и как типичный пример аутистического регресса вследствие эпилепсии (см. главу 1). Синдром Ландау-Клеффне-называют еще синдромом приобретенной эпилептической афазии.

Гак как эпилепсия при аутизме возникает относительно часто и судорожные при- падки и эпиленгиформные разряды электрической активности явно вносят свой вклад в формирование эпилептической энцефалопатии, симптомы которой частично совпа­дают с симитомами РАС, есть основания предполагать, что эпилепсия или эпилепти- формндя электрическая активность в части случаев являются причиной аутизма или способствуют его возникновению. Правомерно и предположение, что сочетание РАС с эпилепсией обусловлено общей аномалией развития мозга, которая проявляется сим­птомами обоих заболеваний.

Связь эпилепсии и эпилептиформной электрической активности головного мозга) с аутизмом, а в первую очередь с аутистическим регрессом развития, интенсивно изуча­ли. В главе I приведен обзор опубликованных исследований. По мнению большинства авторов, регресс на втором году жизни при РАС редко обусловлен эпилепсией и обычно отличается по клинической картине от синдрома Ландау-Клеффнера (Hrdlicka, 2008; Tuchman, 2009), но вопрос остается открытым. Безаг (Besag, 2009) подчеркивает, что при аутистическом регрессе нередко ЭЭГ делают с большим опозданием, а характерная для синдрома Ландау-Клеффнера электроэнцефалографическая картина эпилептиче­ского статуса во сне с возрастом становится менее выраженной. Деонна и Руле-Перес (Deonna, Roolet-Perez, 2010) считают, что для подтверждения причинной связи ано­мальной биоэлектрической активности с утратой речи и навыков общения и уста­новления того, насколько часто такая связь имеет место, необходимы проспективные исследования подгруппы больных, у которых утрата социальных и речевых навыков сочетается с эпилепсией.

Выяснить, почему РАС и эпилепсия часто сочетаются, и играет ли роль последняя в возникновении аутистических расстройств, сложно, так как обе группы состояний чрезвычайно неоднородны. Сравнительные исследования случаев аутизма с эпилепсией и без нее однозначно указывают на более выраженные умственную отсталость, соци­альную незрелость и двигательные расстройства и более частую необходимость при­менения психотропных средств при наличии эпилепсии (Нага, 2007; Amiet et aU 2008; Tuchman et aL, 2010). Это свидетельствует о более тяжелых нервно-психических рас­стройствах у данной группы больных, но тяжесть последних может быть обусловлена общим этиологическим фактором, а не повреждающим действием самой эпилепсии.

Электроэнцефалафическая картина тоже не даст возможности судить о причинной связи специфичного для аутизма типа эпилсптиформной электрической активности не обнаружено. Одни исследователи указывают на более частую локализацию очагов эпилептической активности в височных долях, другие этого не подтверждают. Электро­энцефалографическая картина эпилептического статуса во сне при РАС встречается ред­ко (Spence, Schneider, 2009).

Большинство исследователей сходятся во мнении, что и аутизм, и эпилепсия — след­ствия повреждения межнсйронных связей в коре и подкорковых структурах головного мозга. Эпилепсия, возникнув как побочный результат этого нарушения, ведет к его усу­гублению (Tuchman et al., 2009). Брукс-Кайял (Brooks-Kayai, 2010) предложила модель, согласно которой наследственно обусловленные аномалии синаптической пластичности и процессов возбуждения и торможения нейронов приводят к судорожным припадкам в раннем возрасте и характерным для РАС нарушениям нервно-психического развития. В свою очередь, судорожные припадки в раннем возрасте повреждают синаптическую пластичность и усугубляют проявления РАС, умственную отсталость и склонность к су­дорогам. В частности, судорожные припадки в раннем возрасте нарушают функцию ГАМК-эргической и глутаматергической нейромедиаторных систем и ряда белков, без которых невозможна деятельность нейронов, например CREB —- белка, связывающего цАМФ (циклический аденозинмонофосфат).

Удобство модели Брукс-Кайял в том, что она объясняет разнородность генетиче­ских аномалий, приводящих к РАС, единым патогенетическим механизмом, общим для аутизма и эпилепсии. Такая модель делает понятным возникновение аутизма после инфантильных спазмов и распространенность умственной отсталости при сочетании аутизма с эпилепсией и позволяет обосновать благоприятное влияние ранней диагно­стики и назначения противосудорожных препаратов на развитие детей, генетически предрасположенных к аутизму и эпилепсии. В пользу этой модели свидетельствуют данные экспериментальных исследований, высокая частота аутизма и эпилепсии при таких синдромах, как туберозно-склерозный комплекс, синдром Ретта, синдром лом­кой Х-хромосомы, и связь с мутациями генов нейролигинов и нейрексинов (Brooks- Kayal, 2010).

Эпилепсия и аутизм взаимосвязаны — одни и те же генетические аномалии вызы­вают оба заболевания и сопутствующую им умственную отсталость. В то же время, по крайней мере в части случаев, судорожные припадки и эпилептогенный процесс при­водят к нарушениям функции нервной системы, проявляющимся аутизмом. Наиболее очевидна эта взаимосвязь при синдроме Веста, но она, вероятно, имеет место и в не­которых случаях аутистического регресса развития, сопровождающегося судорожны­ми припадками. Для выявления связей РАС с определенными генами и определенны­ми вариантами эпилепсии и изменений биоэлектрической активности головного мозга необходимы дальнейшие исследования. Они нужны и для ответа на вопрос, может ли (и в какой мере) противосудорожная терапия предотвратить или ослабить аутистиче­ские симптомы у детей с эпилепсией и риском РАС и у детей с аутизмом и эпилептифор- мной электроэнцефалографической картиной без судорожных припадков.

Выводы и заключение

В настоящей главе представлены некоторые гипотезы этиопатогенеза аутизма, наиболее соответствующие представлению о нем как о неоднородной группе расстройств разной этиологии, приводящих к одним и тем же рано возникающим особенностям поведения. РАС часто имеют наследственный характер. Их связь с определенными генами четко прослеживается в 20-25% случаев. Ежегодно обнаруживают новые генные варианты, связанные с аутизмом. Большинство связанных с РАС генов кодируют белки, влияющие на раннее развитие головного мозга, но к аутизму могут, в случае наследственного пред­расположения, приводить и аномалии других физиологических систем — активизация иммунной системы (матери или самого больного), нарушения энергетического обмена (митохондриальные расстройства), эндокринные расстройства и эпилепсия. Действие экзогенных повреждающих факторов, по-видимому, опосредуется генными мутациями или, позднее, метаболическими расстройствами и нарушениями эпигенетической регу­ляции экспрессии генов.

Большинство исследователей приходят к выводу, что классический аутизм, как пра­вило, возникает при сочетании наследственной предрасположенности и экзогенных повреждающих факторов, но несомненных доказательств этого пока нет. Большинство предположений относительно этиопатогенеза аутизма, представленных в этой главе, опираются на данные опубликованных исследований и выглядят рациональными и убе­дительными. Несомненно, в такой неоднородной группе расстройств в том или ином случае может действовать любой из предполагаемых этиопатогенетических механизмов, однако объективных доказательств этого пока недостаточно.

Родные больных РАС, как и общественность, часто бывают разочарованы тем, что «причина» аутизма до сих пор не найдена. Однако, благодаря разнообразию и высокому уровню исследований, открыт ряд этиопатогенетических механизмов и стали известны некоторые причины РАС, что вселяет надежду. Решение столь сложной задачи остается в центре внимания исследователей.

Вы здесь: Home Психиатрия Аутизм Эндокринная система и аутизм